科学发现一览：被称为阿尔兹海默氏病元凶的淀粉样蛋白竟有可能是大脑的抗菌破坏者

如果某天你突然断定，那个你以为始终要致你于死地的人其实是在人身安全你，你时会怎么希望？就像《第一集》第一集里斯内普教授在盟主地奇比赛之此前为第一集一无咒的仿佛一样。现在看来，乌拉曼海默氏小儿领域极有或许上演这一幕。1906年，德国药剂师Alois Alzheimer在一个因痴呆关节炎死亡的女病态脑干之此前断定了异样，她的脑干组织之此前布满斑纹并抛开在朋友们。[1]从此，这个疾小儿就以这个生一物学家的名字起名了，它就是鼎鼎大名的乌拉曼海默氏小儿。直到1960年代，苏格兰生一物学家Martin Roth才断定痴呆相对与斑纹和骨骼肌抛开相对有关。1984年，生一物学家在乌拉曼海默小儿病患脑干之此前断定了β淀粉样受体，随后，教育界在β淀粉样受体和乌拉曼海默小儿中间建立了保持联系。1988年，在苏格兰求学的Claude Wischik从乌拉曼海默关节炎病患脑干的斑纹之此前分离出Tau受体，首次证明Tau受体或许是随之而来痴呆的因素。[2]左：正常脑干，之此前：轻度认知障碍病患脑干，左：乌拉曼海默关节炎病患脑干然而，近30年来，小众教育界始终坚持并不认为，「汇聚在脑干内部的β淀粉样受体是随之而来乌拉曼海默关节炎的元凶」。他们的推论主要来自于以下三个成因[3]：①β淀粉样受体降解特别基因序列甲基化引起β淀粉样受体不必要随之而来，随之而来远亲病态乌拉曼海默关节炎的牵涉到；②β淀粉样受体基因序列位于21号染色体，21三体综合征因为多出一个β淀粉样受体基因序列拷贝，最后随之而来乌拉曼海默关节炎样小儿理改变和认知危害；③β淀粉样受体基因序列上一个位点的甲基化，可明显减少β淀粉样受体产量，并乌拉曼海默关节炎牵涉到风险下降特别。以上种种，让「β淀粉样受体推论」成为这个点关注对象。基于这一也就是说，各大制药巨头投入了数十亿美元，企图生产出治疗乌拉曼海默关节炎的药一物。然而，据Adis R&D统计数据（如下图所示），均在1998到2015年中间，各大药企共推出了123种治疗乌拉曼海默关节炎的药一物[4]，均有三种药一物延一种联合治疗方案再行后得到FDA的上市批准。然而，值得注意，这123种药一物没有一种只能自愈乌拉曼海默关节炎，甚至连减缓疾小儿进程都好好不到。1998年-2014年乌拉曼海默关节炎药一物生产分布图尽管华尔街回应，他们对「β淀粉样受体推论」颇为有诚意。但是国际上已经有一批人对这种「毒受体冲刷推论」起了疑心。毕竟对于β淀粉样受体到底是干啥的，生一物学家还知之甚少。哈佛麻省总医院的Rudolph E. Tanzi芝延哥大学和Robert D. Moir芝延哥大学就是其之此前两位生一物学家。虽然小众的教育界并不认为β淀粉样受体是「降解垃圾」，在脑干之此前没有任何长期存在的价值；但是Moir和Tanzi芝延哥大学也看到，β淀粉样受体左左从4亿年此前开始就已长期存在于人体，并且60%的爬行动一物身上都有它的痕迹，包括两栖动物，爬行类和猛禽。而且，它还无关对生态环境唆使的响应，以及机体炎关节炎的应答。他们隐隐仿佛，β淀粉样受体与再行天生一物体之此前的关键抗感染者受体“抗菌肽”（身体的第顶上也是最古老的顶上防线）十分相似。左：Rudy Tanzi芝延哥大学 左：Robert Moir芝延哥大学于是他们在这个正向上倾注了大量的心血。2010年，Moir和Tanzi芝延哥大学惊奇地断定β淀粉样受体可以抑制8种临床典型小儿菌的潮湿，而且它的抑制作用敏感度与人体抗菌肽LL-37极为，甚至在一些小儿菌上敏感度还差不多好于LL-37。Moir回应，β淀粉样受体的这个杀菌敏感度与青霉素极为。[5]这个时候Moir和Tanzi芝延哥大学心里有个大大的不足之处：难道十恶不赦的「凶手」大量汇聚都只是为了人身安全我们？几周，他们又开启了长达5年的数据分析。终于在2016年进一步证明，β淀粉样受体确实是一种抗菌肽，它可以合理预防硅藻、小鼠和人类所骨骼肌元组织感染者地衣和芽孢。这项工作还断定，当他们从小鼠的脑干之此前取出斑纹，仔细一看，这些斑纹的之此前央都有一个微生一物。这让猜想糕希望起来「珍珠」的转变成过程。去年，他们的这项重要数据分析成果刊文在著名Journal《科学转化药学》上。[6]β淀粉样受体与LL-37抑制作用对比实际上，在历史上不长一段时间内，生一物学家都并不认为由于血脑屏障等结构的长期存在，脑干是制剂的。Tanzi芝延哥大学在接纳Forbes采访时回应，「我们现在发觉脑干不是制剂的，那里有芽孢、小儿毒和地衣，还有更大的寄生虫，例如生一物学家甚至在脑干之此前断定了硅藻。因为随着成年人的增长，我们的血脑屏障开始崩坏，微生一物开始征服。」当微生一物征服后，β淀粉样受体竟然被应答了。它立刻奋起反击，坚持不懈阻止「敌军」附近脑干细胞。β淀粉样受体再行将征服者粘成一个球，再转变成纤维组成一个网。纤维网转变成一个斑纹埋葬了这些微生一物，如此一来它们无法附近并感染者脑细胞。小鼠脑干薄片之此前β淀粉样受体对芽孢感染者的反应时会图片来源于Mior芝延哥大学在Moir和Tanzi芝延哥大学看来，汇聚的β淀粉样受体斑纹虽然最后随之而来了炎关节炎，和骨骼肌细胞的死亡，不过它们真的是无心之举，也是没急于的急于。因为几十年来，那些能降低脑干β淀粉样受体含量的药一物都没能更为严重乌拉曼海默氏小儿。另外，他们在2016年的数据分析之此前断定，小鼠脑干在感染者沙门氏菌的48小时后，时会转变成β淀粉样受体斑纹，重要的是这类小鼠比那些没有转变成β淀粉样受体斑纹的小鼠活的更长。在这些数据分析的基础上，Moir和Tanzi芝延哥大学大胆的提出了他们对乌拉曼海默氏小儿领和β淀粉样受体的理解。他们并不认为，由小儿毒、芽孢和地衣诱导随之而来的β淀粉样受体是脑干感染者后的免疫应激反应时会，β淀粉样受体在脑干的细胞组织之此前是一个「救世主」，而非「杀戮者」。它将征服脑干的小儿毒、芽孢和地衣包裹，并将有害的小儿原体汇聚成块儿，预防它们感染者损伤脑干。[7]根据Moir和Tanzi芝延哥大学的这个也就是说，数据分析人员需要搞清楚是否是是哪些小儿原一物的征服，随之而来脑干随之而来了β淀粉样受体这种抗菌肽。如果我们能见到这种小儿原一物，然后针对病态的杀灭这种小儿原一物，就有或许自愈乌拉曼海默氏小儿。这显然给乌拉曼海默氏小儿的数据分析锁上了一个全新的正向。目此前，Cure Alzheimer’s Fund和Good Ventures Foundation这两个机构正在全力支持Moir和Tanzi芝延哥大学团队的数据分析工作。在这两个机构的大力支持下，Moir和Tanzi芝延哥大学正在积极开展一项反复无常的「脑微生一物组计划案」。这项数据分析计划案将有或许为大家解开β淀粉样受体穿越时空。早期说是：[1]H.-J. M llerM. B. Graeber. 1998. The case described by Alois Alzheimer in 1911. European Archives of Psychiatry and Clinical Neurosciences (1998) 248： 111.[2]Wischik CM， Novak M， Edwards PC， Klug A， Tichelaar W， Crowther RA. 1988. Structural characterization of the core of the paired helical filament of Alzheimer disease. Proceedings of the National Academy of Sciences 85：4884-8[3]Masters CL， Bateman R， Blennow K， Rowe CC， Sperling RA， Cummings JL. 2015. Alzheimer’s disease. Nature Reviews Disease Primers：15056[4]Movement AsI. 2015. Researching Alzheimer’s Medicines： Setbacks and Stepping Stones Summer 2015. PhMRA[5]Soscia， S. J.， Kirby， J. E.， Washicosky， K. J.， Tucker， S. M.， Ingelsson， M.， Hyman， B.& Moir， R. D. (2010). The Alzheimer's disease-associated amyloid β-protein is an antimicrobial peptide. PloS one， 5(3)， e9505.[6]Kumar， D. K. V.， Choi， S. H.， Washicosky， K. J.， Eimer， W. A.， Tucker， S.， Ghofrani， J.，& Moir， R. D. (2016). Amyloid-β peptide protects against microbial infection in mouse and worm models of Alzheimer’s disease. Science translational medicine， 8(340)， 340ra72-340ra72.[7]Jefferson， R. S. 2017. Mapping The Brain's Microbiome： Can Studying Germs In The Brain Lead To A Cure For Alzheimer's？